플라티닙은 진행성 RET 융합 양성 비소세포폐암 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다.

플라티닙 지침

제품명 : 루시프랄    

제조사: 루시우스 파마슈티컬스( Lucius Pharmaceuticals)

중국명: 플라티닙

영어명: 프랄세티닙

의약품 승인 번호 : 08L 1007/23

 

【요약】

플라티닙은 최대 억제 농도( IC50 ) 가 0.5nm 미만인 야생형 RET 및 발암성 RET 융합( CCDC6-RET ) 및 돌연변이( RET V804L , RET V804M 및 RET M918T )의 키나제 억제제입니다 . 정제 효소 분석에서 플라티닙은 더 높은 농도에서 DDR1 , TRKC , FLT3 , JAK1-2 , TRKA , VEGFR2 , PDGFRb 및 FGFR1 을 억제했지만 여전히 Cmax 에서 임상 요구 사항을 충족할 수 있었습니다 . 세포 분석에서 Platinib은 VEGFR2 , FGFR2 및 JAK2 보다 각각 약 14 배, 40 배 및 12 배 낮은 농도로 RET를 억제했습니다 .

특정 RET 융합 단백질과 활성화 점 돌연변이는 하류 신호 전달 경로의 과잉 활성화를 통해 종양 발생 가능성을 유도하여 제어되지 않는 세포 증식을 초래할 수 있습니다. 플라티닙은 KIF5B-RET , CCDC6-RET , RET M918T , RET C634W , RET V804E , RET V804L 및 RET V804M 을 포함한 암성 RET 융합 또는 돌연변이를 포함하는 배양 세포 및 동물 종양 이식 모델에서 항종양 활성을 나타냅니다 . , Platinib은 KIF5B-RET 또는 CCDC6-RET를 발현하는 종양을 두개내 이식한 마우스 모델의 생존 시간을 연장할 수 있습니다 . 

 

【표시】

(1) 진행성 RET 융합 양성 비소세포폐암 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

(2) 전신 치료가 필요하고 방사성 요오드에 불응성인 진행성 또는 전이성 형질감염 재배열(RET) 돌연변이 수질갑상선암종(MTC)을 앓고 있는 성인 및 12세 이상의 소아 환자의 치료에 사용됩니다. (12세 성인 및 소아 환자) 방사성 요오드가 적용 가능한 경우 진행성 또는 전이성 RET 융합 양성 갑상선암(TC)이 있는 노년층.

 

【사양】  

100mg/ 캡슐, 120 캡슐 / 박스.

 

【저장】

 20 ° C ~ 25 ° C(68 ° C ~ 77 ° F) 에서 보관하세요 . 15 ~ 30 ° C(59 ~ 86 ° F) 온도 범위 내에서는 단거리 운송이 허용됩니다 .

 

【용법 및 복용량】

성인의 권장 용량은 400mg을 1일 1회 공복에 경구 복용하는 것입니다 ( 프랄 세티닙 복용). 복용 전 2 시간 이상 금식하고, 복용 후 1 시간 이상 금식합니다 .)

 

【부작용】

가장 흔한 이상반응(≥ 25% )은 피로, 변비, 근골격계 통증, 고혈압이었습니다.

가장 흔한 3~4 등급 실험실 이상(≥ 2% )은 림프구 감소증, 호중구 감소증, 인산염 감소, 헤모글로빈 감소, 나트륨 감소, 칼슘 감소, 알라닌 아미노전이 효소 ( ALT ) 증가였습니다.

 

【금기】

없음

 

【주의사항】

간질성 폐질환( ILD ) / 폐렴: 1 등급 또는 2 등급 반응이 발생하면 해결될 때까지 치료를 중단한 후 더 낮은 용량으로 치료를 재개하십시오. 재발성 ILD/ 폐렴 으로 인해 영구 중단되었습니다 . 3 등급 또는 4 등급 반응은 영구적으로 중단됩니다.

고혈압: 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 프랄세티닙을 사용하지 마십시오 . GAVRETO를 시작하기 전에 혈압을 최적화하십시오 . 1 주 후에 혈압을 모니터링하고 그 이후에는 적어도 매달 임상적으로 지시된 대로 혈압을 모니터링하십시오. 중증도에 따라 프랄세티닙을 중단하거나 용량을 줄이거나 영구적으로 중단하십시오 .

간독성: 프랄세티닙 투여 를 시작하기 전 , 처음 3 개월 동안은 2 주마다 , 그 이후에는 매달 임상적으로 지시된 대로 ALT 와 AST를 모니터링하십시오 . 중증도에 따라 프랄세티닙을 중단하거나 용량을 줄이거나 영구적으로 중단하십시오 .

출혈 사건: 심각하거나 생명을 위협하는 출혈이 있는 환자의 경우 프랄세티닙을 영구적으로 중단합니다 .

상처 치유 장애 위험: 선택적 수술 전 최소 5 일 동안 프랄세티닙을 사용하지 마십시오 . 대수술 후 최소 2 주 동안 그리고 상처가 아물 때까지 약을 사용하지 마십시오. 상처 치유 합병증이 해소된 후 프랄세티닙을 재개하는 것에 대한 안전성은 확립되지 않았습니다.

배아 - 태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 가임기 여성은 태아에게 잠재적인 위험이 있으므로 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하는 것이 권장됩니다.

 

[약물 상호작용]

강력한 CYP3A 억제제: 병용투여를 피하십시오.

P-gp 와 강력한 CYP3A 억제제 의 병용 : 병용 투여를 피하십시오. 병용 투여를 피할 수 없는 경우 프랄세티닙 의 용량을 줄여야 합니다 .

강력한 CYP3A 유도제: 병용투여를 피하십시오. 병용 투여를 피할 수 없는 경우 프랄세티닙 의 용량을 늘리십시오 .

 

【안전성 및 유효성】

프랄세티닙은 다기관, 비무작위, 공개, 다군 임상 시험에서 RET 융합 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 평가되었습니다( ARROW , NCT03037385 ). 이 연구에는 백금 기반 화학요법을 받은 전이성 RET 융합 양성 NSCLC 환자와 치료 경험이 없는 전이성 NSCLC 환자 가 별도의 그룹으로 포함되었습니다 . 현지 실험실에서는 NGS (차세대 염기서열 분석), FISH (형광 현장 하이브리드화 ) 및 기타 테스트를 통해 RET 유전자 융합을 확인합니다 . 114명의 환자 로 구성된 대상 모집단 중 Dx 표적 테스트를 사용하여 59명의 환자 ( Dx 기술 사용) 에서 효능을 후향적으로 테스트했습니다 . 연구 등록 전 2 주 이내에 스테로이드 사용이 안정적이거나 감소한 환자를 포함하여 무증상 중추신경계( CNS ) 전이가 있는 환자가 포함되었습니다 . 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 환자에게 1일 1회 400mg을 경구 투여했습니다 .

주요 효능 예후 지표는 맹검 독립 중앙 검토( BICR )에서 평가한 RECIST v1.1 에 따른 전체 반응률( ORR )과 반응 지속 기간( DOR )이었습니다.

이전에 백금 기반 화학요법으로 치료받은 전이성 RET 융합 양성 NSCLC

이전에 백금 기반 화학요법을 받은 적이 있는 RET 융합 양성 NSCLC 환자 87명의 효능 을 평가하여 ARROW 시험군에 포함시켰습니다.

평균 연령은 60 세(범위: 28 ~ 85 세) 였으며 49% 는 여성, 53% 는 백인, 35% 는 아시아인, 6%는 히스패닉 / 라틴계였습니다. ECOG 성능은 0-1 ( 94% ) 또는 2 ( 6% ) 였으며 , 환자의 99% 는 전이성 질환을 갖고 있었고, 43%는 중추신경계 전이의 병력 또는 현재 병력을 가지고 있었습니다. 환자는 평균 2가지 전신 요법(범위 1-6 ) 을 받았고 , 45%는 항 PD-1/PD-L1 요법을 받았고 25%는 키나제 억제제 요법을 받았습니다. 전체 환자의 52%가 방사선 치료를 받았습니다. RET 융합은 NGS를 사용하는 환자의 77% ( 종양 샘플의 45% ; 혈액 또는 혈장 샘플의 26% , 알려지지 않은 6% ), FISH를 사용하는 21% , 기타 방법을 사용하는 2% 에서 검출되었습니다 . 가장 일반적인 RET 융합 약물은 KIF5B ( 75% )와 CCDC6 ( 17% )이었습니다.

백금 기반 화학요법과 순차적으로 또는 동시에 항 PD-1 또는 항 PD-L1 치료를 받은 39명의 환자 에 대해 ORR 의 탐색적 하위군 분석은 59 % ( 95% CI: 42 , 74 )였습니다. DOR 자릿수에 도달하지 않았습니다( 95% CI: 11.3 , NE ).

RET 융합 양성 NSCLC 환자 87명 중 8 명은 기준선 BICR 에서 유의미한 CNS 전이를 보였습니다 . 연구 시작 전 2 개월 이내에 뇌에 방사선 치료를 받은 환자는 없었습니다. 8명의 환자 중 4 명은 두개 내 병변 반응을 경험했고, 그 중 2 명은 완전한 CNS 완화를 보였습니다. 환자의 75% 는 DOR ≥ 6 개월이었습니다.

치료되지 않은 RET 융합 양성 NSCLC

치료되지 않은 RET 융합 양성 NSCLC 환자 27 명을 대상으로 효능을 평가했으며 측정 가능한 질병이 ARROW 에 포함되었습니다 .

평균 연령은 65 세(범위, 30 ~ 87 세) 였으며 52% 는 여성, 59% 는 백인, 33% 는 아시아인, 4%는 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 환자의 96% 는 ECOG 성능이 0~1 이었고 , 모든 환자( 100% )는 전이성 질환을 갖고 있었으며, 37%는 중추신경계 전이 또는 현재 전이 병력이 있었습니다. RET 융합은 NGS를 사용하는 환자의 67% ( 종양 샘플 41% , 혈액 또는 혈장 22% , 알려지지 않은 4% ), FISH를 사용하는 33% 에서 발견되었습니다 . 가장 일반적인 RET 융합 약물은 KIF5B ( 70% )와 CCD6 ( 11% )이었습니다.