아다그라시브는 이전에 최소 1회 전신 요법을 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용된다.

아다그라시부 지침

제품명 : 루시아다

제조사: 루시우스 파마슈티컬스(Lucius Pharmaceuticals)

중국어 이름: Adagrasib 영어 이름: Adagrasib

의약품 승인 번호: 02 L 1070/24

 

 

【요약】

Adagrasib은 KRAS G12C의 비가역적 억제제이며 RAS GTPase 계열에 속합니다. 분자식은 C32H35ClFN7O2이고 분자량은 604.1g/mol입니다.

화학명은 {(2 S)-4-[7-(8-클로로나프틸-1-일)-2-{[(2 S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-메톡시}-5,6, 7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-2-일}아세토니트릴.

 

【표시】

아다그라시브는 이전에 최소 1회 전신 요법을 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용되는 RAS GTPase 억제제이다.

 

【사양】

200mg/정, 90정/병.

 

【저장】

20°C ~ 25°C(68°C ~ 77°F)에서 보관하세요. 15~30°C(59~86°F) 온도 범위 내에서는 단거리 운송이 허용됩니다.

 

【용법 및 복용량】

1. 환자 선택

루시아다로 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자는 혈장 또는 종양 표본에서 KRASG12C 돌연변이의 존재를 기준으로 선택되었습니다. 혈장 검체에서 돌연변이가 발견되지 않으면 종양 조직을 검사합니다.

KRASG12C 돌연변이 검출을 위한 FDA 승인 테스트에 대한 정보는 https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics에서 확인할 수 있습니다.

2. 권장복용량

루시아다의 권장 용량은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 것입니다.

음식과 관계없이 매일 같은 시간에 LuciAda를 복용하세요. 정제 전체를 삼키십시오. 정제를 씹거나 부수거나 부수지 마십시오.

루시아다 복용 후 구토가 발생하는 경우 추가 용량을 복용하지 마십시오. 다음 예정된 시간에 투여를 재개합니다.

실수로 복용량을 놓친 경우, 예정된 투여 시간으로부터 4시간이 지난 경우에는 복용량을 건너뛰어야 합니다. 다음 예정된 시간에 투여를 재개합니다.

3. 이상반응에 대한 용량조절

이상반응에 대한 권장 용량 감량은 표 1에 나와 있습니다. 이상반응이 발생하는 경우 최대 2회 용량 감량이 허용됩니다. 1일 1회 600mg을 견딜 수 없는 환자의 경우 LuciAda를 영구적으로 중단하십시오.

표 1: 부작용에 대한 LuciAda 용량 감소 권장사항

이상반응에 대한 권장 용량 조정은 표 2에 나와 있습니다.

표 2: 이상반응에 대한 LuciAda 용량 조정 권장사항

ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; AST = 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 ULN = 정상 상한

*국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 정의된 등급

 

【경고 및 주의 사항】

1. 위장관계 이상반응

LuciAda는 심각한 위장관 부작용을 일으킬 수 있습니다.

통합된 안전성 모집단[이상반응 참조]에서 관찰된 중대한 위장관 이상반응은 환자의 3.8%에서 위장 출혈이었고, 0.8%의 환자에서 3등급 또는 4등급 사건이 있었고, 환자의 1.6%에서 위장 출혈이 있었습니다. 1.4%의 환자에서 3등급 또는 4등급 사건을 포함하여, 0.3%의 환자에서 3등급 사건을 포함한 대장염이 0.5%의 환자에서 발생했고, 협착증이 0.3%의 환자에서 발생했습니다. 또한 366명의 환자 중 89%가 오심, 설사, 구토를 경험했으며, 이 중 9%는 3등급이었다. 메스꺼움, 설사, 구토로 인해 환자의 29%가 투여를 중단하거나 용량을 감량했으며, 0.3%의 환자가 아다그라십을 영구적으로 중단했습니다.

지시에 따라 지사제, 항구토제, 수액 보충 등 지지요법을 받는 환자를 모니터링하고 관리합니다. 중증도에 따라 LuciAda를 보류하거나 복용량을 줄이거나 영구적으로 중단하십시오[복용량 및 투여 참조].

2. QTc 간격 연장

루시아다는 QTc 간격을 연장시켜 심실성 빈맥부정맥(예: Torsade de Pointes) 또는 급사의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

통합 안전성 모집단[이상반응 참조]에서 기준선 후 심전도(ECG) 평가를 한 번 이상 받은 환자 366명 중 6%는 평균 QTc가 501ms 이상이었고 11%는 기준선에서 QTc 연장이 60ms를 초과했습니다. LuciAda는 농도에 따라 QTc 간격을 연장시킵니다.

QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 제품과 루시아다의 공동 투여를 피하십시오. [약물 상호작용 참조]. 선천성 긴 QT 증후군 환자 및 동시 QTc 연장 환자에게는 루시아다 사용을 피하세요.

루시아다 치료 시작 전, 동시 사용 중, 울혈성 심부전, 서맥 부정맥, 전해질 이상이 있는 환자, 임상적으로 지시된 대로 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 병용 약물을 피할 수 없는 환자의 경우 ECG 및 전해질을 모니터링하십시오. 중증도에 따라 LuciAda를 보류하거나 복용량을 줄이거나 영구적으로 중단하십시오[복용량 및 투여 참조].

3. 간 독성

LuciAda는 간독성을 유발하여 약물로 인한 간 손상 및 간염을 유발할 수 있습니다.

366명의 환자로 구성된 안전성 집단[이상반응 참조]에서 약물 유발 간 손상은 0.3%의 환자에서 보고되었으며, 이 중 0.3%는 3등급이었습니다. 아다그라십을 투여받은 환자의 총 32%에서 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승/아스파르트산 아미노전이효소(AST) 상승이 발생했으며 5%는 3등급, 0.5%는 4등급이었습니다. 첫 번째 ALT/AST 상승까지 걸린 시간의 중앙값은 3주였습니다(범위: 0.1~48주). 전체 간독성 발생률은 37%였으며, 3~4등급은 7%였다. 투여 중단 또는 용량 감소로 이어지는 간독성은 환자의 12%에서 발생했습니다. 아다그라십은 환자의 0.5%에서 간독성으로 인해 중단되었습니다.

루시아다 치료를 시작하기 전 간 실험실 검사(AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소, 총 빌리루빈)를 모니터링하고 아미노전이효소 상승이 발생한 환자의 경우 임상적으로 지시된 대로 3개월 이상 매달 정기적으로 확인하십시오. 중증도에 따라 LuciAda의 복용량을 줄이거나 중단하거나 영구적으로 중단하십시오[복용량 및 부작용 참조].

4. 간질성 폐질환/비감염성 폐렴

루시아다는 치명적일 수 있는 간질성 폐질환(ILD)/비감염성 폐렴을 유발할 수 있습니다.

통합된 안전성 모집단[이상반응 참조]에서 환자의 4.1%가 ILD/비감염성 폐렴을 겪었고, 1.4%는 3등급 또는 4등급이었고, 1명은 치명적이었습니다. ILD/비감염성 폐렴이 처음 발병할 때까지의 평균 시간은 12주(범위: 5~31주)였습니다. 아다그라십은 환자의 0.8%에서 ILD/비감염성 폐렴으로 인해 중단되었습니다.

루시아다로 치료하는 동안 ILD/폐렴을 암시하는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)이 새로 나타나거나 악화되는지 환자를 모니터링하십시오. ILD/비감염성 폐렴이 의심되는 환자의 경우 루시아다를 중단하고, ILD/비감염성 폐렴의 다른 잠재적 원인이 확인되지 않으면 루시아다를 영구적으로 중단하십시오.

 

【 이상반응 】

1. 위장관계 이상반응 [경고 및 주의사항 참조]

2. QTc 간격 연장[경고 및 주의사항 참조]

3. 간독성(경고 및 주의사항 참조)

4. 간질성 폐질환(ILD)/비감염성 폐렴[경고 및 주의사항 참조]

구체적인 이상반응은 아래 표에 나와 있습니다.

*그룹 용어.

1간독성에는 혼합형 간 손상, 혈중 알칼리성 인산분해효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 아스파르테이트 아미노전이효소 상승, 간 기능 검사 상승, 혈액 빌리루빈 상승, 결합 빌리루빈 상승이 포함됩니다.

2 신장 손상에는 급성 신장 손상과 혈청 크레아티닌 상승이 포함됩니다.

 

[약물 상호작용]

1. LuciAda에 대한 다른 약물의 효과

a. 강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A 유도제와 루시아다의 병용투여를 피하세요.

Adagrasib은 CYP3A4 기질입니다. 강력한 CYP3A 유도제와 루시아다의 병용투여는 아다그라십 노출을 감소시킬 수 있으며[임상 약리학(12.3) 참조], 이는 루시아다의 효과를 감소시킬 수 있습니다.

b. 강력한 CYP3A4 억제제

아다그라십 농도가 정상 상태에 도달할 때까지(약 8일 후) 루시아다와 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여를 피하십시오.

Adagrasib은 CYP3A4 기질입니다. 아다그라십 농도가 항정 상태에 도달하지 않은 경우, 강력한 CYP3A 억제제를 병용하면 아다그라십 농도가 증가하여[임상 약리학(12.3) 참조], 이는 루시아다의 부작용 위험을 증가시킬 수 있습니다.

2. 루시아다가 다른 약물에 미치는 영향

a. 민감한 CYP3A 기질

이러한 기질에 대한 처방 정보에서 달리 권장되지 않는 한, 민감한 CYP3A 기질과 루시아다를 병용 투여하지 마십시오.

아다그라십은 CYP3A 억제제이다. 루시아다와 병용투여하면 CYP3A 기질에 대한 노출이 증가하여 이러한 기질과 관련된 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다.

b. CYP2C9 민감성 기질

이러한 기질에 대한 처방 정보에서 달리 권장되지 않는 한, 최소한의 농도 변화로 인해 심각한 부작용이 발생할 수 있는 CYP2C9 민감 기질과 루시아다의 병용 투여를 피하세요.

아다그라십은 CYP2C9 억제제이다. 루시아다와 병용투여하면 CYP2C9 기질에 대한 노출이 증가하여 이러한 기질과 관련된 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다.

c.CYP2D6 민감성 기질

이러한 기질에 대한 처방 정보에서 달리 권장되지 않는 한, 농도의 작은 변화로 인해 심각한 부작용이 발생할 수 있는 경우 루시아다와 CYP2D6 민감 기질의 병용 투여를 피하세요.

아다그라십은 CYP2D6 억제제이다. 루시아다와 병용투여하면 CYP2D6 기질에 대한 노출이 증가하여 이러한 기질과 관련된 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다.

d. P-gp 기판

이러한 기질에 대한 처방 정보에서 달리 조언하지 않는 한, 최소한의 농도 변화로 인해 심각한 부작용이 발생할 수 있는 P-gp 기질과 LuciAda를 병용 투여하지 마십시오.

아다그라십은 P-gp 억제제입니다. LuciAda와 병용 투여하면 P-gp 기질에 대한 노출이 증가하여 이러한 기질과 관련된 부작용의 위험이 증가할 수 있습니다.

3. QTc 간격을 연장하는 약물

QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 다른 제품과 루시아다의 공동 투여를 피하십시오. 병용 사용을 피할 수 없는 경우, LuciAda로 치료를 시작하기 전, 병용 사용 중 및 임상적으로 지시된 대로 ECG 및 전해질을 모니터링하십시오. QTc 간격이 500ms를 초과하거나 기준치에서 60ms를 초과하는 경우 LuciAda를 중단하십시오[복용량 및 투여량 참조].

아다그라십은 QTc 간격 연장을 유발할 수 있습니다. QTc 간격을 연장하는 다른 제품과 함께 LuciAda를 병용하면 QTc 간격이 상당히 연장될 수 있으며 Torsade de pointes, 기타 심각한 부정맥 및 급사를 포함하여 QTc 간격 연장과 관련된 부작용이 발생할 수 있습니다.

【특정 집단에 대한 약물 사용】

1. 임신

위험 요약

임산부의 LuciAda 사용에 관한 이용 가능한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 아다그라십은 임신한 랫드와 토끼에게 인간 노출 미만의 용량(권장 용량 1일 2회 600mg)으로 경구 투여했을 때 부작용이나 배태자 사망을 유발하지 않았습니다.

미국 일반 인구의 경우, 임상적으로 확인된 임신에서 주요 선천적 결손 및 유산의 예상 배경 위험은 각각 2%-4% 및 15%-20%입니다.

데이터

동물 데이터

쥐 배태자 발달 연구에서, 아다그라십은 기관 형성 기간 동안 임신한 쥐에게 270mg/kg(체표면적[BSA] 기준, 권장 복용량인 600mg 1일 2회)의 용량 수준으로 1일 1회 경구 투여되었습니다. 2회), 모체 독성(체중 및 음식 섭취 감소, 빈사 상태 및 조기 희생으로 이어지는 불리한 임상 징후) 및 태아 체중 감소를 초래했습니다. Adagrasib은 뼈를 유도합니다.

270mg/kg 용량에서 관찰된 기형(예: 구부러진 사지) 및 골격 변형(예: 견갑골 곡률, 물결 모양 갈비뼈, 중복된 짧은 목 갈비뼈)은 모체 독성 및 태아 체중 감소로 인해 부차적으로 나타났습니다.

토끼 배-태자 발달 연구에서, 기관 형성 동안 1일 1회 경구 투여된 아다그라십의 곡선 아래 면적[AUC]은 30mg/kg(1일 2회 임상 용량 600mg 기준)에서 인체 노출의 약 0.11이었습니다. 배) 태아 체중이 감소하고 골화되지 않은 흉골 새끼의 빈도가 증가합니다. 이러한 골격 변화는 평균 체중 감소, 음식 섭취 감소 등 모체 독성과 관련이 있습니다. Adagrasib 노출은 1일 1회 최대 30mg/kg의 용량에서 토끼의 발달에 부작용을 일으키거나 배태자 생존에 영향을 미치지 않았습니다.

2. 수유기

위험 요약

모유 내 아다그라십이나 그 대사물질의 존재, 모유수유 중인 유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 관한 데이터는 없습니다. 모유수유 중인 어린이에게 심각한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 여성은 루시아다 치료 기간 및 마지막 투여 후 1주일 동안 모유수유를 하지 않는 것이 좋습니다.

3. 가임기 여성 및 남성

불모

동물 연구 결과에 따르면 LuciAda는 가임 여성과 남성 모두의 생식 능력에 해를 끼칠 수 있습니다.

4. 어린이를 위한 약물

소아 환자에 대한 LuciAda의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

5. 노인환자를 위한 약물

KRYSTAL-1에서 아다그라십 600mg을 1일 2회 경구 투여한 116명의 환자 중 49%(57명)가 65세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 사이에서 안전성이나 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.